Nature子刊：AI打破抗生素耐药困局，蛋白质语言模型跨越序列鸿沟，解锁远源抗菌肽

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的严峻挑战。世界卫生组织（WHO）将其列为人类面临的十大公共卫生威胁之一。随着“超级细菌”的蔓延，传统抗生素正节节败退，寻找具有全新作用机制、细菌难以产生抗药性的候选药物，成为医学界迫在眉睫的挑战。

当传统抗生素逐渐失效，科学家们将目光投向了自然界中存在数百万年、几乎不产生耐药性的抗菌肽（Antimicrobial Peptide，AMP）。然而，传统的抗菌肽挖掘方法高度依赖已知多肽的序列相似性，可能错失了大量未被发现的、演化上距离遥远但功能强大的“宝藏”。

2026 年 3 月 3 日，香港中文大学李煜教授团队、中国科学院深圳先进技术研究院戴磊研究员团队合作（余沁泽、刘红宾、施海梅为论文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：Uncovering evolutionarily remote and highly potent antimicrobial peptides with protein language models 的研究论文。

该研究开发了基于蛋白质语言模型和深度学习的抗菌肽挖掘新方法——HMD-AMP，成功突破传统技术瓶颈，挖掘出大量进化远源、高活性且低毒性的抗菌肽，为新型抗菌药物研发提供了新策略和候选分子。

从“相似性匹配”到“模式识别”

该研究开发了基于蛋白质语言模型的抗菌肽挖掘工具——HMD-AMP。该框架利用经短肽数据微调的蛋白语言模型ESM-2提取深层序列特征，并结合分层多任务深度森林分类器，构建了端到端预测体系。与传统方法不同，蛋白质语言模型无需依赖显式序列比对，而是通过大规模无监督学习捕捉蛋白序列中的“隐式语义表示”——即进化与结构层面的深层规律。从而能够识别那些序列上看似无关、但功能上高度保守的抗菌肽。此外，HMD-AMP 不仅能够精准区分抗菌肽与非抗菌肽，还能预测抗菌谱类型，实现更精细的功能评估。

研究团队首先进行了严苛的“跨物种”和“远程同源”测试。他们将训练数据按来源物种分组，让模型“留一组，学其他”，模拟面对全新物种的预测。结果显示，HMD-AMP 在所有测试中都表现稳健，尤其是在预测细菌来源的、与训练数据相似度不足 50% 的抗菌肽时，其 F1 分数显著优于其他模型。

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更关键的是，研究团队构建了与训练数据序列相似度低于 40% 的独立测试集。在这个最困难的场景下，其他模型的性能大幅下滑，而 HMD-AMP 的 F1 分数仅略微下降，保持领先优势超过 13 个百分点。

惊人的发现规模

理论验证之后，研究进入激动人心的应用阶段。研究团队将 HMD-AMP 应用于九个哺乳动物宿主及其肠道微生物的基因组数据，共预测出超过 3700 万个潜在的抗菌肽。

为了进行深入验证，他们选择了数据最全面的猪作为模型系统，从猪的宿主基因组和肠道微生物组数据中，研究团队最终锁定了 7646 个高置信度候选抗菌肽。研究团队进一步合成了其中 62 个候选抗菌肽进行实验验证，结果令人振奋：其中 52 个展现出强烈的抗菌活性，阳性率高达 84%。这些抗菌肽能够对抗包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌在内的多种猪源重要致病菌。这 52 个抗菌肽中，有 30 个与已知抗菌肽的序列相似度低于 40%，属于演化上遥远的远源抗菌肽。