广东团队最新成果，登上《自然》

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3月12日，中山大学肿瘤防治中心孙颖、吕佳蔚团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）发表重磅研究成果。该工作以鼻咽癌作为疾病模型，首次提出并验证了基于动态液体活检的“风险适应性治疗”新策略——在治疗过程中通过液体活检动态、无创地监测患者循环肿瘤DNA，实时更新患者的预后风险；同时结合患者肿瘤微环境的重塑特征“随机应变”地调整后续治疗方案，最终使患者获得真正的个体化精准治疗，从而延长生存时间。研究将鼻咽癌的治疗由过去“一成不变”的静态策略转变为“随机应变”的动态、个体化治疗决策。

治疗“一成不变”

风险却在动态改变

长期以来，肿瘤患者的治疗方案通常是治疗开始前就“固定好”的：所有患者按照指南的推荐接受固定的治疗。然而，各种治疗在缩小肿瘤的同时，也会触发肿瘤细胞自身及其所在微环境不断演进。这些改变反过来又会进一步影响抗肿瘤治疗疗效和患者的长期预后。这就意味着，患者的复发转移风险并非一成不变，而是随着治疗的进行动态改变。

一边是“变化着的肿瘤”，另一边是“不变的治疗方案”，这样的治疗模式导致一部分对治疗敏感的低风险的患者可能被“过度治疗”，承受了不必要的毒副作用；而另一部分对治疗不敏感的高风险患者则可能因标准治疗强度不足而错失最佳干预时机，最终导致治疗失败。这是目前临床医生日常工作中面临的痛点和困境。

尽管这一问题困扰临床医生已久，却一直没有很好的解决办法。现有的观察方式中：影像学检查只能观“形”，而且有辐射，费用较高；鼻咽镜活检有一定的潜在风险，部分患者还会感到不适。长期以来，能够指征患者动态预后风险的分子指标未知；无创、高效实现这一过程的技术路径未知；结合分子指标实时变化指导精准治疗的策略方案未知；患者能否从精准诊疗中真正获益的临床价值未知。这些环环相扣的问题是领域内长期悬而未决的重要问题。

2024年，孙颖/吕佳蔚团队在Cancer Cell杂志发表了研究成果，揭示了血浆游离Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA）可以作为反映鼻咽癌患者治疗响应性和复发转移风险的可靠、实时、无创的生物学标记，通过抽血检验，即可显示患者动态预后风险。

根据化疗结果将患者分为三类

为中高风险患者在后续治疗“做加法”

然而，医生们要如何根据cfEBV DNA的动态变化“随机应变”，为患者调整后续治疗方案呢？本次研究探索的就是这一重要问题。

首先，所有入组的局部晚期鼻咽癌患者均先统一接受3个疗程的标准GP方案诱导化疗，团队根据cfEBV DNA的动态清除规律将患者精准划分为三个风险等级：

低风险组：1个疗程化疗后患者的cfEBV DNA即迅速清零，预后极佳；因此继续接受标准治疗，不再进行风险适应性治疗调整以及治疗强度的增加。

中风险组：2-3个疗程化疗后患者的cfEBV DNA才清零，肿瘤负荷大，预后相对差；因此后续进行风险适应性治疗调整。

高风险组：3个疗程化疗后患者的cfEBV DNA仍未清零，复发转移风险极高；因此后续进行风险适应性治疗调整。

进行完这一步后，团队已经找出了需要增加治疗强度的中高风险患者。但他们的治疗方案具体要怎么变，还要继续观察肿瘤微环境发生了什么变化。

接下来，研究团队发现各ctDNA风险亚组在GP化疗后呈现出截然不同的肿瘤微环境重塑特征：

低风险组：GP化疗后表现为抗肿瘤免疫持续激活，支持了其预后极佳的临床结局。

中风险组：GP化疗后微环境中富集了大量干性肿瘤细胞；因此调整治疗方案为在标准放化疗后加用能够有效杀伤干细胞的节拍卡培他滨进行强化治疗。

高风险组：GP化疗后微环境中的T细胞呈现大量耗竭状态；因此调整治疗方案为在放疗伊始即联合信迪利单抗并持续至辅助治疗阶段共维持12个周期。

患者疾病进展或死亡风险

显著降低59%

经过中位47.3个月的随访，中高危患者3年无失败生存率达89.1% ：其中“中风险”组患者的3年无失败生存为91.4%；而传统上认为预后最差的“高风险”组患者的3年无失败生存率也达到了86.5%。平行地，“低风险”组接受标准治疗患者的3年无失败生存率为90.6% 。

值得注意的是，与上述2024年发表的科研成果中相同风险但未接受适应性治疗的患者相比，这一策略将患者的疾病进展或死亡风险显著降低了59%。

安全性数据方面，该策略展现出良好的临床安全性，且不牺牲患者的生活质量。更重要的是，马尔可夫模型显示，该策略虽然在总成本上增加了2404.1美元，但其提升了1.9个质量调整生命年（QALY），增量成本-效果比（ICER）为每QALY 1225.2美元，远低于公认的37672美元/QALY的支付意愿阈值，兼具卫生经济学效益。

据了解，该研究入选了美国临床肿瘤学年会口头报告，是国际上首个发表的动态ctDNA指导下的适应性临床试验。Nature杂志同期以临床简报（Clinical Briefing）的形式重点报道（Highlight）该研究（Clinical Briefing为Nature杂志旗下板块，将最具前沿的、具有重大临床转化潜力的科学研究以一种能够迅速理解、吸收并可能应用于实践的方式进行报道和呈现）。杂志副主编Victoria Aranda在述评中指出：研究为ctDNA及个体化治疗领域提供了极具价值的全新见解，不仅限于EB病毒相关的鼻咽癌，更对后续临床试验设计及临床实践转化均具有里程碑式的指导意义与深远影响。

中山大学肿瘤防治中心孙颖教授、马骏院士、周冠群主任医师、李济宾研究员为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心吕佳蔚副主任医师、郑丹雪博士、梧州红十字会医院梁锦辉教授、佛山市第一人民医院张宁教授、中山大学肿瘤防治中心叶祖禄副主任技师、许旭东博士、新加坡国立癌症中心Melvin L.K. Chua教授为共同第一作者。